肝硬化患者感染的易感因素、类型及处理

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，肝组织病理表现为弥漫性肝纤维化伴肝小叶结构破坏及假小叶形成，包括代偿期和失代偿期两个阶段。失代偿期肝硬化患者容易出现多种并发症，感染可进一步加重并发症；反之，并发症又可促进感染的发生，二者互为因果。

充分了解肝硬化患者感染的易感因素和常见类型、及时识别高危患者、早期给予足量的经验性抗菌药物治疗，对挽救患者生命、提高生存质量具有重要意义。

本文对肝硬化患者感染的易感因素、常见类型及治疗等进行总结探讨，为临床医师有效防控肝硬化患者感染提供依据。

一、肝硬化患者发生感染的常见易感因素

1．机体免疫功能低下：

机体免疫功能低下是导致肝硬化患者易并发感染的重要原因之一。

除部分患者合并了先天性或其他获得性免疫功能低下的疾病外，肝硬化作为一种终末期器官疾病，机体自身的巨噬细胞病原体识别和吞噬能力以及单核细胞的抗原呈递能力均受到损伤，且患者由于脾功能亢进，外周血白细胞常明显减少，导致机体抵御病原微生物能力减弱，感染风险明显增加。

2．病理性细菌移位：

肝硬化患者常有：

（1）出血性腐蚀性胃肠黏膜受损。

（2）因血清白蛋白低、门静脉高压及大量腹水等因素，导致的胃肠壁充血、水肿、通透性增加，肠道屏障功能下降。

（3）因肠道动力学障碍、长期或过量饮酒、营养不良、滥用抑酸剂等导致的小肠细菌过度生长。

上述因素使得肠道内的细菌或内毒素易突破肠黏膜屏障，进入肠系膜淋巴结或门静脉系统，导致血液或腹腔感染。

3．广谱抗菌药物及免疫抑制剂的应用：

失代偿期肝硬化患者出现腹水、上消化道出血等并发症时，需要使用抗生素预防感染，若剂量过大、疗程过长或应用的抗菌药物不合理，可导致患者肠道菌群失调和耐药菌产生，甚至继发真菌感染。

另外，糖皮质激素作为一种免疫抑制剂，具有抗炎、减轻肝细胞水肿坏死及抑制免疫反应等功能，若使用不规范，易导致机体抵抗力下降、白细胞吞噬能力降低及菌群失调，从而继发感染。

4．侵入性操作及住院时间：

失代偿期肝硬化患者侵袭性操作的概率明显增加，这些侵入性操作易损伤患者皮肤的天然免疫屏障，增加病原微生物进入人体的机会，从而导致感染的发生。

同时，由于医院或病房环境中致病菌等微生物密度相对较高，频繁和/或长时间的住院，患者接触病原菌的风险明显增加，也容易继发感染。

5．宿主相关因素：

研究表明老年肝硬化患者感染的发生率明显增高。随着患者年龄的增长，其自身免疫机制和各器官对外界的应激能力不断下降，合并感染的风险亦随之升高。

除此之外，肥胖、饮酒、营养不良、糖尿病及人类免疫缺陷病毒感染等因素均可导致机体抵抗力下降，从而易继发细菌和真菌感染。

二、肝硬化患者感染的常见类型

（一）细菌感染

1．感染部位及临床特征：

肝硬化患者最常见的感染类型是细菌感染。

腹腔感染，即自发性细菌性腹膜炎（SBP），是失代偿期肝硬化患者最常见的感染部位，多由肠杆菌科和肠球菌等肠道病原体引起，也可由铜绿假单胞菌感染所致。

医院内获得性SBP（nosocomial-acquired SBP，nSBP）患者远期预后较差，尤其在终末期肝病模型（MELD）评分15~25分的患者中更显著。

重度腹水和高国际标准化比值（INR）均高度提示患者继发了SBP。

另外，研究发现核苷酸结合低聚域蛋白2（nucleotide-binding oligomerzation domain，NOD2）基因变异也是肝硬化患者发生腹腔感染的危险因素。该基因突变可导致B淋巴细胞核因子κ轻链增强子不能完全被激活，丧失抗菌活性，从而使患者肠道微生物菌群发生改变，肠道细菌易位，最终导致SBP发生。

尿路感染的主要致病菌是大肠埃希菌。

上尿路感染时患者常有发热、寒战等全身症状，可伴腰痛、肾区叩击痛、输尿管点压痛；下尿路感染常有尿频、尿急、尿痛、排尿不适等尿路刺激症状。

尿液性质常有改变，如浑浊、有异味、肉眼血尿等。

肝硬化患者社区获得性肺炎最常见的病原体是肺炎链球菌，与非肝硬化患者相似。医院获得性肺炎的主要病原体是革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌，这是导致肝硬化患者高病死率的主要原因。

患者起病可急可缓，可有发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难及胸膜痛等表现，体温>38℃或<36℃，肺部可闻及湿罗音。

肝硬化患者皮肤和软组织感染较少见，常见病原菌为金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌、厌氧菌等，以局部红肿、皮肤破损和压疮表现为主。

2．治疗：

细菌感染可使肝硬化患者病情恶化，死亡风险增加，早期及时给予适宜的抗生素治疗对改善预后至关重要。因此，一旦发生细菌感染，应立即经验性抗菌治疗，并随时根据微生物检验结果进行调整。

多药耐药菌会影响抗感染治疗效果。因此，经验性治疗应考虑当地的流行病学，包括抗菌素耐药率、感染部位和是否存在感染性休克等临床表现。

腹腔感染：

应首选第三代头孢菌素（如头孢曲松、头孢噻肟或抗假单胞菌头孢他啶）或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，如哌拉西林/他唑巴坦。

对于社区获得性SBP，建议使用第三代头孢菌素，疗程5~7 d。

对于与医疗保健相关和医院内的SBP，建议在多药耐药生物（multidrug resistant organisms，MDRO）患病率较低的地区使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合，如哌拉西林/他唑巴坦。

泌尿系统感染：

对于社区获得性单纯性感染，可口服呋喃妥因、复方新诺明、环丙沙星；若合并脓毒血症，可选择第三代头孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦。

对于医院获得性泌尿系统感染，单纯性感染时，可选用阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢/酶抑制剂；当合并脓毒血症时，推荐美罗培南联合替考拉宁或万古霉素治疗。

肺部感染：

对于社区获得性肺炎，可以选用第三代头孢菌素或哌拉西林/他唑巴坦。

院内肺部的感染,抗菌药物可选择β-内酰胺如头孢他啶、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂联合或碳青霉烯单用，或与喹诺酮类药物联合应用。

如果存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）定植或以前发生过MRSA感染，可以考虑使用万古霉素或利奈唑胺治疗。

在严重的院内感染中，建议将对革兰氏阴性杆菌有效的广谱抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南）与抗MRSA药物（如万古霉素、达托霉素）联合使用。

皮肤和软组织感染：

对于社区获得性感染较轻的患者，可外用莫匹罗星、夫西地酸等抗菌药物；中、重度感染可选用哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢菌素联合苯唑西林。

对于医院获得性感染，可选用第三代头孢菌素、美罗培南联合苯唑西林、万古霉素、替考拉宁、达托霉素或利奈唑胺等抗感染治疗。

（二）真菌感染

1．感染部位及临床特征：

真菌感染可使肝硬化患者病情进一步恶化，严重影响患者预后。

最常见的感染部位为肺部（31.6%），其次为肠道（26.2%）、口腔（14.0%）。最常见的病原体为白色念珠菌。

有研究发现肝硬化患者可并发自发性真菌性腹膜炎（spontaneous fungal peritonitis，SFP），发病率较低，常与SBP同时发生，均为院内获得性，常见于MELD评分和Child-Pugh分级较高的患者，且与医院内和1个月内的高病死率相关。

由于SFP患者早期症状不明显以及真菌培养所需时间较长等原因，导致SFP患者缺乏抗真菌治疗，病死率高于SBP。

肝硬化合并肾功能受损患者，如果出现顽固性腹水也需除外SFP。

SFP患者发生严重脓毒症或感染性休克的风险是SBP患者的3.6倍。当发生感染性休克和/或广谱抗生素治疗无效时，迅速开始抗真菌治疗是治疗SFP的关键。

肝硬化患者真菌感染的早期表现往往不明显，不易识别。因此，密切关注患者临床症状及体征，可早期识别患者的感染状态，及时开始抗真菌治疗，改善预后。

2．治疗：

经验性抗真菌治疗对降低死亡风险、改善患者预后至关重要。目前，常用抗侵袭性真菌感染药物主要有以下3类：多烯类、唑类和棘白菌素类。

（1）多烯类：包括两性霉素B及其衍生物，是广谱抗真菌药物，但由于此类药物可损伤肝功能，不宜作为有肝脏基础疾病及肝功能损伤患者首选用药。

（2）唑类：包括氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾莎康唑。

唑类药物均可引起不同程度的肝损伤，肝病患者使用时，多选择肝毒性相对较小的伏立康唑，根据肝功能情况调整药物剂量，并密切监测肝功能。同时需根据病原学结果针对性用药，使其在发挥抗菌作用的同时对肝脏的损伤降到最低。

（3）棘白菌素类：主要包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等。

棘白菌素类药物不良反应少，但可引起短暂转氨酶升高，停药后很快恢复至基线水平，适用于所有有基础肝脏疾病的患者。Tariq等建议将棘白菌素类作为初始治疗，并在培养结果出来后进行调整。

总之，肝硬化患者由于多种原因易并发感染，感染可使患者肝功能进一步恶化，加速肝病进程，严重威胁患者的生命安全，影响患者预后。因此，及早识别感染状态、及早开始抗感染治疗，对延缓疾病进展、挽救患者生命、提高患者生活质量有重要意义。抗感染治疗应尽量选择针对感染病原体的窄谱抗菌药物，避免滥用广谱抗菌药，以减少多药耐药菌的产生。

引用: 乔杰, 王荣琦, 南月敏. 肝硬化患者感染的易感因素、类型及处理 [J] . 中华肝脏病杂志, 2021, 29(10) : 1028-1030.

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